Ανοσολογία & Ανοσοθεραπεία του Καρκίνου

Η σχέση του ανοσολογικού συστήματος με τον καρκίνο είναι γνωστή ήδη από την δεκαετία του 1950, όπως αντικατοπτρίζεται και στην παλιά πρακτική της μη ειδικής διέγερσης του ανοσολογικού συστήματος (π.χ. με BCG) για την αντιμετώπιση κάποιων μορφών καρκίνου (π.χ. νεφρού).

Την τελευταία εικοσαετία όμως ο ρόλος του ανοσολογικού συστήματος στον έλεγχο και την καταπολέμηση του καρκίνου έχει αναδειχθεί σε μέγιστης σημασίας και αποτελεί αντικείμενο έρευνας αιχμής, τόσο σε επίπεδο βασικής έρευνας, αλλά κυρίως για την κλινική εφαρμογή στην θεραπεία αλλά και την διάγνωση/πρόγνωση διαφόρων μορφών καρκίνου .

Τα αποτελέσματα αυτών των ερευνών έχουν ήδη οδηγήσει σε επιτυχημένες θεραπευτικές προσεγγίσεις που αποτελούν πλέον εγκαθιδρυμένη κλινική πρακτική, αλλά και σε πολλά υποσχόμενες κλινικές μελέτες που σε λίγα χρόνια θα αποτελούν και αυτές κλινική πρακτική. Οι κυτταροκίνες και τα μονοκλωνικά αντισώματα βρίσκονται στην πρώτη γραμμή της θεραπευτικής φαρέτρας, ενώ άλλες μορφές ενεργητικής και παθητικής ανοσοθεραπείας βρίσκονται σε προχωρημένες κλινικές μελέτες παγκοσμίως.

Επιπλέον, πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι το ανοσολογικό προφίλ των όγκων (γονιδιακό ή/και ανοσοϊστοχημικό προφίλ) φαίνεται να δίνει πολύ σημαντική προγνωστική πληροφορία τόσο για την έκβαση της νόσου, αλλά και την πρόβλεψη απάντησης στην χημειοθεραπεία, που σε ορισμένες περιπτώσεις (π.χ. καρκίνος του εντέρου) φαίνεται να υπερέχει της κλασσικής ιστοπαθολογικής κατάταξης (σύστημα ΤΝΜ) και να προτείνεται ως συμπληρωματικό της (ανοσοκατάταξη, immunoscoring).

Ανοσολογία και Ανοσοθεραπεία του καρκίνου

Το ανοσολογικό σύστημα, δεύτερο σε πολυπλοκότητα μετά το νευρικό σύστημα, αποτελεί ένα σύνολο μηχανισμών που συμμετέχουν στην προστασία ενός οργανισμού από ασθένειες μέσω της αναγνώρισης διαφόρων παθογόνων οργανισμών (ιοί, βακτήρια, κ.λ.π.) και εξαλλαγμένων κυττάρων.

Το ανοσολογικό σύστημα αποτελείται από ένα δίκτυο κυττάρων, της ειδικής (adaptive) και της μη ειδικής ανοσίας (innate immunity), τα οποία βρίσκονται σε συνεχή αλληλεπίδραση και αλληλοεξάρτηση, τόσο μεταξύ τους, όσο και με τους περιβάλλοντες ιστούς.

Η αλληλεπίδραση και αλληλοεξάρτηση γίνεται είτε με άμεση κυτταρική επικοινωνία (cell-to-cell contact) ή μέσω διαλυτών παραγόντων που παράγουν τα κύτταρα του ανοσολογικού συστήματος ή οι περιβάλλοντες ιστοί.

Για την ανάπτυξη μιας αποτελεσματικής ανοσολογικής απόκρισης, απαιτείται η συνεργασία διαφόρων τύπων κυττάρων:

  • των αντιγονοπαρουσιαστικών (δενδριτικών, DC) κυττάρων (APC)
  • των CD4+ βοηθητικών Τ κυττάρων
  • των κυτταροτοξικών CD8+ Τ κυττάρων
  • των Β λεμφοκυττάρων, τα οποία παράγουν αντισώματα.

Σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν επίσης τα φυσικά φονικά κύτταρα (ΝΚ), λεμφοκύτταρα με ανάμικτα χαρακτηριστικά μεταξύ μη ειδικής και ειδικής ανοσίας.

Για τον έλεγχο της χρονικής διάρκειας της ανοσολογικής απάντησης υπάρχουν μηχανισμοί αναστολής, οι οποίοι περιλαμβάνουν τη δράση των ρυθμιστικών κυττάρων (regulatory T cells, myeloid derived suppressor cells, etc) και διαλυτών παραγόντων (TGFβ, IL-10, VEGF, etc).

Ο καρκίνος έχει βρεθεί ότι είναι και αντιγονικός (antigenic) και ανοσογονικός (immunogenic), μπορεί δηλαδή να αναγνωριστεί από το ανοσολογικό σύστημα και να προκαλέσει ανοσολογική απάντηση και επομένως υπόκειται σε ανοσοεπιτήρηση (immune surveillance).

Αυτή η ιδιότητα του καρκίνου αποτελεί την βάση της ανοσοθεραπείας του καρκίνου, της χρήσης δηλαδή του ανοσολογικού συστήματος για την εξάλειψη ή τον περιορισμό και έλεγχο του καρκίνου.

Στην εξέλιξή του όμως ο καρκίνος αναπτύσσει τρόπους διαφυγής από την ανοσοεπιτήρηση. Τρία θεωρούνται τα βασικά στάδια αλληλεπίδρασης ανοσολογικού συστήματος και καρκίνου (cancer immunoediting):

Εξάλειψη (Elimination), δηλαδή αναγνώριση του καρκίνου από το ανοσολογικό σύστημα και απόρριψη. Ανοσοέλεγχος/ισορροπία (Equilibrium), δηλαδή έλεγχος και περιορισμός της εξάπλωσης του καρκίνου και τελικά Ανοσοδιαφυγή (Escape), όπου η εξάπλωση πλέον του καρκίνου είναι ανεξέλεγκτη. Δύο είναι οι βασικοί μηχανισμοί που χρησιμοποιεί ο καρκίνος για την ανοσοδιαφυγή:

  • Την συνεχή αλλαγή των κυτταρικών του ιδιοτήτων (αλλαγή φαινοτύπου)
  • Την παραγωγή παραγόντων που ενισχύουν, άμεσα ή έμμεσα, τους ανοσοκατασταλτικούς μηχανισμούς

Επιπλέον το «στρώμα» του όγκου βοηθάει την ανοσοδιαφυγή: αποτελείται από διάφορους τύπους κυττάρων, τα οποία αφενός έχουν ανοσοκατασταλτική δράση, αφετέρου ευνοούν την νεο-αγγειογένεση (απαραίτητη για την επιβίωση και περαιτέρω ανάπτυξη του όγκου) και επιπλέον δεν επιτρέπουν την διείσδυση στον όγκο των ειδικών αντικαρκινικών λεμφοκυττάρων, αποτρέποντας έτσι την καταστροφή του.

Ο στόχος λοιπόν της ανοσοθεραπείας του καρκίνου είναι η επαγωγή καρκινο-ειδικής ανοσολογικής απόκρισης και διαφυγή από την ανοσοκαταστολή.

Στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου μέχρι σήμερα έχουν χρησιμοποιηθεί πολλά από τα συστατικά του ανοσολογικού συστήματος, όπως:

  • Τα (μονοκλωνικά) αντισώματα
  • Οι κυτταροκίνες
  • Τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CTL)
  • Τα φυσικά φονικά λεμφοκύτταρα (ΝΚ)
  • Ο εμβολιασμός με καρκινικά αντιγόνα (cancer vaccines)

Τα μονοκλωνικά αντισώματα και οι κυτταροκίνες χρησιμοποιούνται εδώ και πολλά χρόνια στην κλινική πράξη.

Τα κυριότερα μονοκλωνικά αντισώματα που ήδη βρίσκονται στην κλινική πρακτική:

 Name of drug  Type of cancer it treats
 Alemtuzumab (Campath)  Chronic lymphocytic leukemia
Bevacizumab (Avastin)  Brain cancer
 Breast cancer
 Colon cancer
 Kidney cancer
 Lung cancer
 Cetuximab (Erbitux)  Colon cancer
 Head and neck cancers
 Ibritumomab (Zevalin)  Non-Hodgkin's lymphoma
 Ofatumumab (Arzerra)  Chronic lymphocytic leukemia
 Panitumumab (Vectibix)  Colon cancer
 Rituximab (Rituxan)  Chronic lymphocytic leukemia
 Non-Hodgkin's lymphoma
 Tositumomab (Bexxar)  Non-Hodgkin's lymphoma
 Trastuzumab (Herceptin)  Breast cancer
 Stomach cancer
 Ipilimumab (YERVOY)  Melanoma

Η αντικαρκινική δράση των μονοκλωνικών αντισωμάτων γίνεται με διάφορους τρόπους:

Είτε με απευθείας δράση στα καρκινικά κύτταρα με αποκλεισμό της σηματοδότησης (signaling) σημαντικών για την επιβίωση των κυττάρων υποδοχέων (π.χ. το Trastuzumab που στοχεύει το υποδοχέα HER-2/neu).

Είτε με στόχευση του περιβάλλοντος του όγκου (π.χ. καταστολή της αγγειογένεσης με Bevacizumab)

Με ενεργοποίηση μηχανισμών του ανοσολογικού συστήματος (κυτταροτοξικότητα μέσω συμπληρώματος (CDC), μέσω εξαρτώμενης από αντίσωμα κυτταροτοξικότητας (ADCC) ή καλύτερη αντιγονοπαρουσίαση)

Τέλος μία καινούργια ομάδα μονοκλωνικών αντισωμάτων στοχεύει απευθείας το ανοσολογικό σύστημα (immunomodualatory antibodies), είτε για την αναστολή ανοσοκατασταλτικών μηχανισμών (ckeckpoint blockade) (όπως το νεώτερο αντίσωμα Ipilipumab που πήρε έγκριση μόλις το 2011 και στοχεύει τον κατασταλτικό υποδοχέα CTLA-4 των Τ λεμφοκυττάρων), αλλά και ανοσοδιεγερτικών αντισωμάτων (αντι-CD40, αντι-OX40, αντι-CD137 κ.ά.) που βρίσκονται ακόμα σε κλινικές δοκιμές.

Διάφορες κυτταροκίνες χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη, συμπεριλαμβανομένων των εξής:

Ιντερφερόνη α (IFNα): Χρησιμοποιείται για το μελάνωμα, τον καρκίνο του νεφρού, την χρόνια μυελογενή λευχαιμία κ.ά.

Ιντερλευκίνη-2 (IL-2): Χρησιμοποιείται στο μελάνωμα, τον καρκίνο του νεφρού, το Non Hodgkin’s λέμφωμα, λευχαιμίες (ALL, CLL) κ.ά. Η IL-2 παρουσιάζει σημαντική τοξικότητα και επιπλέον ευνοεί την ανάπτυξη κατασταλτικών Τα λεμφοκυττάρων. Για το λόγο αυτό ερευνάται σε κλινικές μελέτες η αντικατάστασή της από άλλες, όπως την IL-15 και την IL-7.

Παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF)

Ο GM-CSF βοηθά στην προσέλκυση και ωρίμανση αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων (DC) οδηγώντας σε αποτελεσματικές αντιγονοειδικές ανοσολογικές αποκρίσεις. Για τον λόγο αυτό χρησιμοποιείται σαν ανοσοενισχυτικό σε κλινικές μελέτες εμβολιασμού με καρκινικά αντιγόνα.

Σαν μονοθεραπεία ο GM-CSF χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση μελανώματος σταδίου III και IV. Χρησιμοποιείται επίσης, όπως και ο G-CSF, για την κινητοποίηση αίματος (blood mobilization) για μεταμόσχευση, αλλά και για την αποκατάσταση της μυελώδους σειράς μετά από χημειοθεραπεία.

Παθητική μεταφορά Τ λεμφοκυττάρων (Adoptive T cell therapy)

Η χορήγηση αντιγονειδικών Τ λεμφοκυττάρων, CD8 ή CD4, μετά από ex vivo ανάπτυξη και κατάλληλη διέγερση σε ασθενείς στους οποίους έχει προηγηθεί αφαίρεση/μείωση των ενδογενών λεμφοκυττάρων (lymphodepletion), με παράλληλη χορήγηση αυξητικού παράγοντα για τα Τ λεμφοκύτταρα (IL-2) αποτελεί μία υποσχόμενη προσέγγιση για την επαγωγή επίκτητης αντικαρκινικής ανοσολογικής απόκρισης , η οποία μέχρι σήμερα έχει δείξει σε κλινικές μελέτες σημαντική αποτελεσματικότητα εναντίον του μελανώματος. Παραλλαγές της μεθόδου βρίσκονται υπό έρευνα για πιθανή εφαρμογή και σε άλλους τύπους καρκίνου.

Φυσικά φονικά λεμφοκύτταρα (ΝΚ)

Τα ΝΚ κύτταρα είναι σημαντικά για την άμυνα του οργανισμού ενάντια σε ιικές μολύνσεις και νεοπλασματικές εξαλλαγές, μέσω κυτταρολυτικής δράσης και έκκρισης ανοσορυθμιστικών παραγόντων. Τα ΝΚ κύτταρα παράγουν διάφορες ανοσορρυθμιστικών κυτταροκίνες (IFN-γ, GM-CSF, TNF-α κ.ά.) και χημειοκίνες (chemokines), έχουν άμεση κυτταροτοξική δράση ενάντια σε μολυσμένα με ιούς, λευχαιμικά ή άλλα καρκινικά κύτταρα, καθώς και εξαρτώμενη από τα αντισώματα κυτταροτοξικότητα (antigen-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), μέσω του υποδοχέα FcγRII (CD16), ο οποίος δεσμεύει ειδικά το Fc τμήμα του αντισώματος. Επίσης αλληλεπιδρούν άμεσα (μέσω επιφανειακών υποδοχέων) με Τ λεμφοκύτταρα, αλλά και δενδριτικά κύτταρα κ.ά. Η δυνατότητά τους να παράγουν κυτταροκίνες, σε συνδυασμό με την κυτταροτοξική τους δράση, τα καθιστούν σημαντικά τόσο για τη μη ειδική ανοσία, όσο και για την ρυθμιστική τους επίδραση στην ειδική ανοσολογική απάντηση.
Η κυτταρική θεραπεία με ΝΚ κύτταρα υπήρξε ιδιαίτερα υποσχόμενη για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου εδώ και τρεις-τέσσερεις δεκαετίες. Παρόλα αυτά, μέχρι σήμερα μέτρια κλινική επιτυχία έχει επιτευχθεί από την έγχυση ΝΚ κυττάρων σε ασθενείς με κακοήθεις ασθένειες. Η πρόοδος στη διερεύνηση των υποδοχέων των ΝΚ κυττάρων, οι οποίοι αναστέλλουν ή ενεργοποιούν τη δράση τους [killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR), C-type lectins και natural cytotoxicity receptors (NCR)], έδωσε τη δυνατότητα για νέα προσέγγιση στο χειρισμό των αλληλεπιδράσεων των υποδοχέων των ΝΚ κυττάρων με τους αντίστοιχους συνδέσμους, προς όφελος των ασθενών με καρκίνο. Επιπλέον δεδομένα που προέκυψαν από μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, μετά από αφαίρεση των Τ λεμφοκυττάρων, από μερικώς συμβατούς δότες (haploidentical ή mismatched) σε ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ), έδειξαν ότι τα αλλοδραστικά ΝΚ κύτταρα, με μη συμβατούς KIR, προστάτευαν από υποτροπή της νόσου, υποδηλώνοντας το θεραπευτικό ρόλο των αλλογενών ΝΚ κυττάρων στην ΟΜΛ.

Με βάση αυτά τα δεδομένα, τα τελευταία χρόνια τα ΝΚ κύτταρα βρίσκονται και πάλι στην αιχμή της διεθνούς ερευνητικής δραστηριότητας με στόχο αφενός την παραγωγή μεγάλου αριθμού διεγερμένων, αυτόλογων ή αλλογενών, ΝΚ κυττάρων για κλινική χρήση (μεταμόσχευση, παθητική μεταφορά), αφετέρου την in vivo ενεργοποίησή τους καθώς και τη χρήση τους σε προ-κλινικές και κλινικές μελέτες για την θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών αλλά και στερεών όγκων. Η ικανότητα τους να επάγουν ειδικές ανοσολογικές απαντήσεις σε καρκινικά αντιγόνα τα καθιστά ακόμα πιο ενδιαφέροντα για κλινική χρήση ως «αυτόλογα εμβόλια» κατά του καρκίνου.

Εμβόλια κατά του καρκίνου (cancer vaccines)

Κύριο βήμα στην πρόοδο της ανοσολογίας την τελευταία δεκαετία ήταν ο καθορισμός της αντιγονικής βάσης της αναγνώρισης και καταστροφής καρκινικών κυττάρων από τα κύτταρα του ανοσολογικού συστήματος. Όπως και τα φυσιολογικά κύτταρα, τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν σύμπλοκα MHC-πεπτιδίων και επομένως, μπορούν να προκαλέσουν ειδικές ανοσολογικές αποκρίσεις περιοριζόμενες από τον απλότυπο του HLA μορίου. Το αποτέλεσμα τέτοιων αποκρίσεων είναι η παραγωγή αντιγονειδικών Τ λεμφοκυττάρων, αλλά και Β λεμφοκυττάρων, ειδικών για τους πεπτιδικούς επιτόπους που προέρχονται από καρκινικά αντιγόνα. Τα καρκινικά αντιγόνα διακρίνονται σε τέσσερεις κατηγορίες: μεταλλαγμένα αντιγόνα (προέρχονται κυρίως από σημειακές μεταλλάξεις, π.χ. β-κατενίνη ή εναλλακτικά επεξεργασμένα αντιγόνα), καρκινικά αντιγόνα όρχεων (cancer-testis antigens, που παράγονται από την επαναδραστηριοποίηση εμβρυϊκών γονιδίων π.χ. NY-ESO-1), αντιγόνα διαφοροποίησης (εκφράζονται σε μεταγενέστερα αναπτυξιακά στάδια από το φυσιολογικό, π.χ. Melan-A/MART-1, gp100) και υπερεκφραζόμενα αντιγόνα (εκφράζονται σε υψηλότερα επίπεδα από ότι στα φυσιολογικά κύτταρα, π.χ. HER-2/neu). Επιπλέον υπάρχουν και ιικά αντιγόνα (π.χ. HBV, HPV, EBV κ.ά) ιών που σχετίζονται άμεσα με την δημιουργία καρκίνου.

Ο εμβολιασμός γίνεται με καρκινικά αντιγόνα, είτε με τη μορφή πεπτιδίων, ολόκληρων πρωτεϊνών ή αδρανοποιημένων καρκινικών κυττάρων κ.λ.π., είτε με την μεταφορά αντιγονο-παρουσιαστικών δενδριτικών κυττάρων «φορτωμένων» με τα καρκινικά αντιγόνα.

Εμβόλια κατά του καρκίνου

Το πρώτο εμβόλιο που πήρε έγκριση από τον FDA μόλις τον Απρίλιο του 2010 είναι το PROVENGE®(Sipuleucel-T) (Dendreon), με ένδειξη ασυμπτωματικούς ή ελάχιστα συμπτωματικούς, ορμονοάντοχους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Το Sipuleucel-T αποτελεί μια κυτταρική ανοσοθεραπεία που αποτελείται από αυτόλογα δενδριτικά κύτταρα «φορτωμένα» με όξινη προστατική φωσφατάση PAP) ενωμένη με GM-CSF.

Υπάρχουν όμως και πολλά εμβόλια που βρίσκονται σε κλινικές μελέτες φάσης Ι και ΙΙ, αλλά και φάσης ΙΙΙ, όπως η μελέτη της GSK MAGE3 MAGRIT για την πρόληψη της υποτροπής ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, μετά από χειρουργική επέμβαση, ή η μελέτη PRESENT (εμβόλιο HER-2/neu, Neuvax) της Galena Biopharma για την πρόληψη υποτροπής σε υψηλού κινδύνου, ελεύθερους νόσου ασθενείς με καρκίνο του μαστού.

Οι σύγχρονες τάσεις στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου περιλαμβάνουν τα εξής:

  • Την στόχευση των μηχανισμών διαφυγής από την ανοσοεπιτήρηση, με απομάκρυνση ή εξουδετέρωση των κατασταλτικών παραγόντων.
  • Την προηγούμενη ή ταυτόχρονη καταστροφή του περιβάλλοντος τον όγκο «στρώματος» και της νεο-αγγειογένεσης, με χρήση και πάλι του ανοσολογικού συστήματος.
  • Ο συνδυασμός της ανοσοθεραπείας με τις κλασσικές κλινικές προσεγγίσεις για την θεραπεία του καρκίνου, δηλαδή την χειρουργική αντιμετώπιση, την χημειοθεραπεία και/ή την ακτινοθεραπεία, αποτελεί την νέα τάση, για δύο κυρίως λόγους:

Ø Πρώτον, με τις μεθόδους αυτές μειώνεται σημαντικά το «φορτίο» του καρκίνου, κάνοντάς τον πιο εύκολο στόχο για την ανοσολογική παρέμβαση.

Ø Δεύτερον, έχει ήδη τεκμηριωθεί ότι ορισμένα χημειοθεραπευτικά φάρμακα απομακρύνουν ή εξουδετερώνουν τους ανοσοκατασταλτικούς μηχανισμούς, ευνοώντας έτσι την θετική ανοσοαπόκριση εναντίον του όγκου.

Σημαντικό επίσης είναι η ανοσοθεραπεία να εφαρμόζεται σε αρχικά στάδια ως «συμπληρωματική» θεραπεία, με τρόπο ανάλογο της «συμπληρωματικής» (adjuvant) χημειοθεραπείας /ακτινοθεραπείας, με στόχο την ολοκληρωτική καταστροφή των καρκινικών κυττάρων και την αποφυγή της μετάστασης.

Ως προς την κλινική εκτίμηση της δράσης των ανοσοθεραπευτικών προσεγγίσεων, φαίνεται ότι σε πολλές περιπτώσεις δεν ισχύουν τα κριτήρια που χρησιμοποιούνται για χημειοθεραπευτικά και άλλα φάρμακα (RECIST criteria). Αυτό οφείλεται στον τρόπο δράσης, δηλαδή την ενεργοποίηση του ανοσολογικού συστήματος, που χρειάζεται χρόνο για την αποτελεσματική της ανάπτυξη (χρόνος κατά τον οποίο μπορεί να υπάρξει ακόμα και παροδική επιδείνωση της νόσου). Επιπλέον η ανοσοθεραπεία μπορεί να οδηγήσει όχι σε εξάλειψη της νόσου, αλλά σε μια σταθερή κατάσταση (stable disease) ανοσολογικής ισορροπίας (equilibrium phase), μετατρέποντας έτσι τον καρκίνο σε μία χρόνια ελεγχόμενη νόσο. Μέχρι σήμερα ο καλύτερος δείκτης αποτελεσματικότητας της ανοσοθεραπείας είναι ο συνολικός χρόνος επιβίωσης (Overall Survival, OS) καθώς και η ποιότητα ζωής (Quality of Life, QoL). Ανοσολογικοί/ βιολογικοί δείκτες μιας έγκαιρης εκτίμησης της πιθανής θετικής ανταπόκρισης στην ανοσοθεραπεία βρίσκονται υπό εντατική διερεύνηση διεθνώς.

 

 

Επικοινωνήστε με το Ινστιτούτο Μοριακής Ιατρικής & Βιοϊατρικής Έρευνας

Επικοινωνία

Newsletter

Εγγραφείτε στα Newsletter μας και μείνετε ενημερωμένοι!

Επικοινωνία

Για οποιαδήποτε ερώτηση σας μπορείτε να επικοινωνήσετε μαζί μας στα παρακάτω στοιχεία.

 

Email: info@imibe.org