H Θέση της Χημειοπροφύλαξης στη Σύγχρονη Αντιμετώπιση του Καρκίνου

Η συνεχής αύξηση της συχνότητας των κακοήθων νεοπλασμάτων, όπως είναι τα καρκινώματα του μαστού, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, και του προστάτη και η σχετική αποτυχία της παραδοσιακής χημειοθεραπείας στην αντιμετώπιση της προχωρημένης διηθητικής νόσου καταδεικνύουν την ανάγκη για νέες στρατηγικές αντιμετώπισης και ελέγχου του καρκίνου. Αν και έχουν πραγματοποιηθεί σημαντικές πρόοδοι στη βασική έρευνα, καθώς και στη θεραπευτική αντιμετώπιση ορισμένων νεοπλασμάτων το συνολικό ποσοστό θνητότητας από κακοήθη νεοπλάσματα συνεχώς αυξάνεται.

Η επαναξιολόγηση των βασικών θεωρήσεων σχετικά με τη φύση του καρκίνου επομένως είναι επιτακτική, όπως επίσης και η υιοθέτηση μίας διαφορετικής προσέγγισης πρόληψης και αντιμετώπισης της νόσου. Προς το παρόν, το μεγαλύτερο ποσοστό της βασικής και κλινικής έρευνας του καρκίνου εστιάζεται στη θεραπεία της προχωρημένης νόσου. Η θεώρηση όμως αυτή, τις περισσότερες φορές, δεν είναι ρεαλιστική λόγω της γενετικής ετερογένειας και του φορτίου της νόσου που χαρακτηρίζει τα τελικά στάδια του καρκίνου.

Μία εναλλακτική προσέγγιση είναι η θεώρηση του καρκίνου σαν το τελικό στάδιο μίας χρόνιας πολυσταδιακής παθολογικής διαδικασίας, η οποία χαρακτηρίζεται από μη φυσιολογική διαφοροποίηση των κυττάρων και των ιστών. Η διαδικασία αυτή που τελικά θα οδηγήσει σε διηθητικό και μεταστατικό καρκίνωμα ονομάζεται καρκινογένεση. Εκτός από την έως τώρα ιστολογική παρατήρηση, η θεώρηση αυτή μελετάται πλέον και σε μοριακό επίπεδο. Ειδικότερα έχουν βρεθεί αρκετές γενετικές διαταραχές που συμβαίνουν όχι μόνο σε καρκινικά κύτταρα, αλλά και σε ιστολογικά οριζόμενες προκαρκινικές βλάβες. Ο μετασχηματισμός ενός φυσιολογικού σε καρκινικό κύτταρο ξεκινά με γενετικές βλάβες από καρκινογόνα, ειδικά για το κάθε είδος ιστού. Αλλαγές σε δύο τουλάχιστο ομάδες γονιδίων, τα πρωτο-ογκογονίδια και τα ογκοκατασταλτικά γονίδια, παρέχουν στο κύτταρο ένα συγκριτικό αναπτυξιακό πλεονέκτημα έναντι των φυσιολογικών κυττάρων. Καθώς το κύτταρο αυτό συνεχίζει να πολλαπλασιάζεται και να διαφοροποιείται, αναπτύσσει επιπλέον γενετικές διαταραχές, για παράδειγμα πλήρη απώλεια του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωσης), ενώ η διήθηση της βασικής μεμβράνης συμπληρώνει την εξελικτική διαδικασία της καρκινογένεσης.

Όλο και περισσότεροι επιστήμονες υποστηρίζουν ότι θα πρέπει να εστιάσουμε στον έλεγχο των αρχικών σταδίων της καρκινογένεσης παρά στην προσπάθεια θεραπείας των τελικών σταδίων της νόσου. Η χημειοπροφύλαξη αποτελεί την πρακτική προσέγγιση σε αυτό το συλλογισμό.

Η χημειοπροφύλαξη αποτελεί ένα σημαντικό και πολλά υποσχόμενο κομμάτι της συνολικής προσπάθειας πρόληψης και αποτελεσματικής θεραπείας του καρκίνου. Ο όρος χημειοπροφύλαξη χρησιμοποιήθηκε αρχικά το 1976 από τον Sporn και ορίσθηκε ως η χρήση ειδικών φυσικών και συνθετικών χημικών ουσιών, οι οποίες αναστέλλουν, καταστέλλουν ή προλαμβάνουν την εξέλιξη προκαρκινικών βλαβών σε διηθητικό καρκίνωμα. Η χημειοπροφύλαξη δε θα πρέπει να συγχέεται με τη χημειοθεραπεία. Σκοπός της χημειοθεραπείας είναι η θανάτωση των καρκινικών κυττάρων με σκοπό την αποφυγή παραπέρα εξέλιξης του καρκίνου. Αντίθετα, η χημειοπροφύλαξη αφορά στη χορήγηση μη-τοξικών ουσιών σε υγιή άτομα τα οποία έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Μηχανισμός Δράσης Παραγόντων Χημειοπροφύλλαξης

Η χημειοπροφύλαξη του καρκίνου μπορεί να στοχεύει πολλές κυτταρικές διαδικασίες, όπως έχει στοιχειοθετηθεί από πειράματα καρκινογένεσης, προκλινικές και κλινικές μελέτες.

Οι παράγοντες χημειοπροφύλαξης μπορεί να είναι συνθετικές ενώσεις ή φυσικές ουσίες – μακροστοιχεία ή μικροστοιχεία – που περιέχονται στη φυσιολογική διατροφή.

Τα τελευταία χρόνια έχει δοθεί ιδιαίτερη έμφαση σε φυτοχημικές ενώσεις, δηλαδή μη διατροφικά συστατικά φυτών που φαίνεται να έχουν ιδιότητες χημειοπροφύλαξης.

Πολλοί μηχανισμοί έχουν βρεθεί να συμμετέχουν στην αντι-καρκινογόνο δράση όλων αυτών των ουσιών, ενώ οι συνεχώς αυξανόμενες γνώσεις μοριακής ογκολογίας είχαν σαν αποτέλεσμα το επιστημονικό ενδιαφέρον να έχει εστιασθεί στα ενδοκυττάρια μονοπάτια μεταγωγής σήματος και την αναζήτηση σημαντικών μοριακών στόχων για νέους παράγοντες χημειοπροφύλαξης.

Ανάπτυξη Παραγόντων Χημειοπροφύλαξης

Η διαδικασία ανάπτυξης ενός συγκεκριμένου παράγοντα χημειοπροφύλαξης για κάποια μορφή καρκίνου είναι παρόμοια με αυτή της ανάπτυξης ενός νέου φαρμάκου. Ειδικότερα, ξεκινά με την προκλινική αξιολόγηση και σταδιακά προχωρά σε διάφορες φάσεις κλινικών μελετών. Αν και πολλοί από τους παράγοντες χημειοπροφύλαξης είναι φυσικές ουσίες, συνήθως χορηγούνται σε υψηλές δόσεις που θα μπορούσαν να προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Προς το παρόν, οι άμεσες και απώτερες παρενέργειες αυτών των παραγόντων δεν είναι γνωστές. Επιπλέον, αν και οι περισσότερες μελέτες χημειοπροφύλαξης έως τώρα είχαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα, υπάρχουν ορισμένες με αντίθετα αποτελέσματα. Χαρακτηριστικά, βρέθηκε ότι η καθημερινή χορήγηση β-καροτένιου σε καπνιστές σχετιζόταν με αύξηση της επίπτωσης του καρκίνου του πνεύμονα. Tα αποτελέσματα αυτών των μελετών υπογραμμίζουν την ανάγκη προσεκτικού σχεδιασμού και αναμονής των τελικών αποτελεσμάτων μεγάλων κλινικών μελετών που θα προσφέρουν ισχυρά συμπεράσματα.

(Α) Προκλινική Αξιολόγηση
Τα αρχικά in-vitro πειράματα χρησιμοποιούσαν ζωϊκά μοντέλα επαγόμενης καρκινογένεσης σε διάφορους ιστούς (π.χ. παχύ έντερο, μαστός, κ.α.). Στη διαδικασία επιλογής ενός υπό μελέτη παράγοντα χημειοπροφύλαξης πολύ σημαντική παράμετρος όμως είναι η ύπαρξη ή μη “οργανοτροπισμού”. Για παράδειγμα, υπάρχουν διάφορα φυσικά και συνθετικά αντιοξειδωτικά τα οποία αναστέλλουν τη καρκινογένεση του ήπατος αλλά επάγουν την ανάπτυξη όγκων ή εμφανίζουν καρκινογόνο δράση σε άλλους ιστούς. Βελτιωμένα ερευνητικά πρωτόκολλα είναι πλέον σε εφαρμογή τα οποία αξιολογούν σε μεγάλη ποικιλία ιστών την πιθανή μελλοντική πρακτική εφαρμογή των υπό μελέτη παραγόντων χημειοπροφύλαξης.

Εάν τα αποτελέσματα των in-vivo πειραμάτων είναι ενθαρρυντικά, οι υπό μελέτη παράγοντες υποβάλλονται σε εκτεταμένη μελέτη δραστικότητας και σε προκλινική αξιολόγηση τοξικότητας και φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων. Μόνο οι παράγοντες που θα αποδειχθεί ότι διαθέτουν υψηλή αποτελεσματικότητα και χαμηλή τοξικότητα σε ζωϊκά μοντέλα θα εισέλθουν στα στάδιο της κλινικής αξιολόγησης.

(Β) Πρώϊμες Κλινικές Μελέτες
Οι παράγοντες με καλά αποτελέσματα στις προκλινικές μελέτες αξιολογούνται σε αρχικές κλινικές μελέτες 25-100 ατόμων που διαρκούν λιγότερο από 1 χρόνο για να προσδιορισθεί η φαρμακοκινητική τους και η σχέση δόσης-τοξικότητας. Για τους παράγοντες που ήδη χρησιμοποιούνται στον άνθρωπο και η φαρμακοκινητική τους είναι ήδη γνωστή (π.χ. β-καροτένιο, βιταμίνη Α) το σκέλος των φάσης Ι κλινικών μελετών παραλείπεται. Κάτι ανάλογο μπορεί να συμβεί και για παράγοντες που ήδη χρησιμοποιούνται στον άνθρωπο για άλλο λόγο σε δόσεις και διάρκεια τουλάχιστον ίση με αυτή που σχεδιάζεται να χρησιμοποιηθεί σε μελέτες χημειοπροφύλαξης.

(Γ) Κλινικές Μελέτες Φάσης ΙΙ
Οι κλινικές μελέτες χημειοπροφύλαξης φάσης ΙΙ είναι τυχαιοποιημένες, τυφλές, σε σχέση με εικονικό φάρμακο (placebo), οι οποίες απαιτούν τη συμμετοχή 100-1000 υγιών ατόμων ή ασθενών για κάθε σκέλος μελέτης του υποψήφιου παράγοντα χημειοπροφύλαξης και διαρκούν 1-5 χρόνια. Ένας από τους βασικούς στόχους αυτών των μελετών είναι ο προσδιορισμός και αξιολόγηση ενδιάμεσων βιολογικών δεικτών – “βιοδεικτών”, οι οποίοι θα συμβάλλουν στη μελλοντική πρόβλεψη της επίπτωσης του καρκίνου. Μερικά παραδείγματα τέτοιων δεικτών σε μελέτες χημειοπροφύλαξης είναι η παρουσία δυσπλασίας και/ή ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας, οι οποίοι χρησιμοποιούνται σε κλινικές μελέτες που αφορούν στα καρκινώματα του τραχήλου της μήτρας και του προστάτη αντίστοιχα. Άλλες μελέτες χημειοπροφύλαξης είναι σε εξέλιξη χρησιμοποιώντας σα δείκτες τη δυσπλαστική λευκοπλακία του επιθηλίου του ανώτερου αναπνευστικού επιθηλίου, τον οισοφάγο Barret, τους πολύποδες του παχέος εντέρου, τα επιφανειακά θηλώδη καρκινώματα της ουροδόχου κύστεως, τη βρογχική δυσπλαστική μεταπλασία και την ατροφική γαστρίτιδα.

(Δ)Κλινικές Μελέτες Φάσης ΙΙΙ
Πραγματοποιούνται με κάποιον ελπιδοφόρο παράγοντα χημειοπροφύλαξης που εμφανίζει υψηλή αποτελεσματικότητα και χαμηλή τοξικότητα. Οι μελέτες αυτές απαιτούν τη συμμετοχή 1000-10.000 ατόμων και διαρκούν μεγάλο χρονικό διάστημα, συνήθως 5-10 χρόνια ή και περισσότερο, καθώς η επίπτωση του καρκίνου αποτελεί το κύριο στόχο.

Εφαρμογές της Χημειοπροφύλαξης σε Συμπαγείς Όγκους

Η στρατηγική της ανάπτυξης παραγόντων χημειοπροφύλαξης σε συνδυασμό με τον αυξανόμενο όγκο πληροφοριών από την κατανόηση των μοριακών μηχανισμών της καρκινογένεσης έχουν δώσει ελπιδοφόρα αποτελέσματα σε πολλούς συμπαγείς όγκους. Στην παρούσα ανασκόπηση αναφέρονται οι εξελίξεις στο κομμάτι της χημειοπροφύλαξης όσον αφορά στα καρκινώματα του μαστού, του πνεύμονα και του παχέος εντέρου, τα οποία αντιπροσωπεύουν ένα μεγάλο ποσοστό κακοήθων όγκων.

(1) Καρκίνος πνεύμονα
Ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο. Παρά την έντονη ερευνητική δραστηριότητα και τις εξελίξεις στη θεραπευτική των τελευταίων δεκαετιών, η πρόγνωση των ασθενών είναι ακόμη πτωχή και <15% από αυτούς θα ζήσουν 5 χρόνια μετά από την αρχική διάγνωση. Η άσχημη πρόγνωση αυτών των ασθενών οφείλεται κυρίως στην έλλειψη μεθόδων πρώϊμης διάγνωσης και ανεπαρκείς θεραπευτικές επιλογές για τη προχωρημένη νόσο.

Η χρήση καπνού είναι ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα και για αυτό το λόγο οι χρόνιοι καπνιστές χρησιμοποιούνται σαν ομάδα μελέτης σε κλινικές μελέτες χημειοπροφύλαξης. Η λογική της εφαρμογής της χημειοπροφύλαξης στον καρκίνο του πνεύμονα στηρίζεται σε δύο βασικές αρχές της βιολογίας του όγκου, στην πολυσταδιακή φύση της καρκινογένεσης και στη λεγόμενη “field cancerization”. Το 1953 ο Slaughter και οι συνεργάτες του εισήγαγαν τον όρο "field cancerization" για να περιγράψουν το φάσμα των ιστολογικών αλλοιώσεων που παρατηρούνται στο μακροσκοπικά φυσιολογικό επιθήλιο, γειτονικά του καρκινώματος εκ πλακώδους επιθηλίου, στη στοματική κοιλότητα και την περιοχή του λάρυγγα. Η εισαγωγή του όρου αυτού έδειξε ότι η παρουσία γενετικών ή φαινοτυπικών αλλαγών σε μία συγκεκριμένη περιοχή μεταφράζεται σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου σε ολόκληρο το επιθήλιο και μπορεί να συμβάλλει στην αναγνώριση εκείνων των ατόμων που έχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου. Κλασσικό παράδειγμα του όρου αυτού είναι οι βλάβες που προκαλεί ο καπνός του τσιγάρου στο επιθήλιο του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και τους πνεύμονες. Η παρουσία διάχυτων προκαρκινικών βλαβών στο επιθήλιο του αναπνευστικού συστήματος συμβαδίζει και με την παρατήρηση ότι οι ασθενείς που επιβιώνουν από ένα καρκίνο αυτής της περιοχής έχουν μεγάλη πιθανότητα ανάπτυξης δεύτερου πρωτοπαθούς καρκίνου πνεύμονα. Πληθώρα γενετικών και επιγενετικών γεγονότων συμβάλλουν σταδιακά στην καρκινογένεση του αναπνευστικού επιθηλίου. Η καταστολή ενός ή περισσοτέρων προ-διηθητικών σταδίων μπορεί να συμβάλλει στην πρόληψη ανάπτυξης καρκίνου.

Τα ρετινοειδή αποτελούν μία από τη σημαντικότερες ομάδες παραγόντων χημειοπροφύλαξης που αξιολογούνται συνολικά στην πρόληψη της καρκινογένεσης του αναπνευστικού επιθηλίου. Τα ρετινοειδή είναι μία ομάδα φυσικών και συνθετικών χημικών ουσιών, τα οποία δομικά μοιάζουν με τη βιταμίνη–Α, αλλά δεν έχουν απαραίτητα και όλες τις δράσεις της βιταμίνης–Α. Μέχρι το 1987 ήταν γνωστό ότι τα ρετινοειδή συμμετέχουν στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης, χωρίς όμως να γνωρίζουμε το τρόπο που επιτυγχάνεται αυτή. Τη χρονιά αυτή, δύο ερευνητές με τους συνεργάτες τους, ανεξάρτητα μεταξύ τους, ανακάλυψαν τους υποδοχείς των ρετινοειδών. Mε την ανακάλυψη των υποδοχέων των ρετινοειδών άνοιξε ένα μεγάλο πεδίο έρευνας. Από τότε διάφοροι επιστήμονες κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η δράση των ρετινοειδών στο μοριακό επίπεδο ρυθμίζεται μέσω των υποδοχέων τους, χωρίς όμως έως τώρα να έχει προσδιορισθεί ο ακριβής μηχανισμός δράσης τους. Έως τώρα έχουν βρεθεί 6 πυρηνικοί υποδοχείς ρετινοειδών. Αυτοί είναι οι RAR (υπότυποι α, β, γ), οι οποίοι συνδέονται κυρίως με tRA ή 9–cis–RA και οι RXR (υπότυποι α, β, γ), οι οποίοι συνδέονται μόνο με 9–cis–RA. Oι υποδοχείς των ρετινοειδών είναι μέλη της υπεροικογένειας των πυρηνικών υποδοχέων. Επιδημιολογικά και εργαστηριακά δεδομένα υποστηρίζουν το ρόλο των ρετινοειδών στην πρόληψη της καρκινογένεσης του αναπνευστικού επιθηλίου. Ειδικότερα, τα ρετινοειδή σε έναν αριθμό κυτταρικών σειρών φαίνεται να επάγουν την κυτταρική διαφοροποίηση και να καταστέλλουν τον πολλαπλασιασμό (επιθηλιακά καρκινώματα, μελάνωμα, νευροβλάστωμα, λευχαιμίες, κ.α.), ενώ φαίνεται να καταστέλλουν την καρκινογένεση σε διάφορα πειραματικά μοντέλα. Η έως τώρα κλινική εμπειρία από τη χρήση των ρετινοειδών σε δερματολογικές παθήσεις (κυρίως σε ακμή και ψωρίαση), στη θεραπεία της οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας (όπου αποτελεί και το κύριο παράδειγμα θεραπείας διαφοροποίησης σε κακοήθη νεοπλάσματα), αλλά και οι λίγες κλινικές μελέτες χημειοπροφύλαξης σε ασθενείς με προκαρκινικές και καρκινικές βλάβες ανέδειξαν δύο κυρίως προβλήματα. Το πρώτο πρόβλημα είναι οι παρενέργειες που προκαλούν τα υπάρχοντα ρετινοειδή και οι οποίες σε πολλές περιπτώσεις αποτελούν αιτία διακοπής της θεραπείας. Το δεύτερο πρόβλημα είναι η ανθεκτικότητα που αναπτύσσεται κατά τη διάρκεια της χορήγησής τους.

Αρκετές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες χημειοπροφύλαξης με χρήση των έως τώρα υπαρχόντων ρετινοειδών ή φυσικών παραγώγων τους ολοκληρώθηκαν τα τελευταία χρόνια με αντικρουόμενα αποτελέσματα. Τυχαιοποιημένη φάσης ΙΙ μελέτη με χρήση ρετινοϊκού οξέος σε συστηματικούς καπνιστές έδειξε ότι η διακοπή του καπνίσματος είναι πιο σημαντική από το πραγματικό όφελος των ρετινοειδών. Δύο από τις σημαντικότερες μελέτες χημειοπροφύλαξης στον καρκίνο του πνεύμονα ήταν οι ATBC και CARET. Η ATBC μελέτη πραγματοποιήθηκε σε βαρύς καπνιστές και αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της χορήγησης β-καροτένιου και α-τοκοφερόλης, χωρίς όμως ανάδειξη σημαντικών αποτελεσμάτων. Αντίθετα, το β-καροτένιο βρέθηκε να σχετίζεται με στατιστικά σημαντική αύξηση της συχνότητας και της θνητότητας από καρκίνο πνεύμονα. Το αρνητικό αποτέλεσμα του β-καροτένιου επιβεβαιώθηκε από τη μελέτη CARET. Μία πιθανή εξήγηση της μη ανίχνευσης προστατευτικού ρόλου των ρετινοειδών στις μελέτες χημειοπροφύλαξης είναι ότι ο σημαντικότερος από τους υποδοχείς των ρεινοειδών, ο RARβ, φαίνεται να εμφανίζει ελαττωμένη έκφραση από τα αρχικά στάδια της καρκινογένεσης του αναπνευστικού επιθηλίου. Πολλοί μηχανισμοί έχουν προταθεί για αυτό το σημαντικό γεγονός, αλλά επιγενετικά γεγονότα, όπως διαταραχή της μεθυλίωσης και της ακετυλίωσης, φαίνεται να έχουν κεντρικό ρόλο.

Τα τελευταία 20 χρόνια έγινε προσπάθεια σύνθεσης και ανάπτυξης πολλών ρετινοειδών, χωρίς όμως ιδιαίτερη κλινική επιτυχία στην αντιμετώπιση των συμπαγών κακοήθων όγκων. Η σε βάθος κατανόηση της δράσης των ρετινοειδών στις διαδικασίες της επιθηλιακής διαφοροποίησης, κυτταρικής ανάπτυξης και απόπτωσης πιθανά θα αλλάξει ριζικά το σχεδιασμό νέων μορίων με βάση το μοριακό στόχο τους και άρα θα αυξήσει τις επιλογές των νέων παραγόντων χημειοπροφύλαξης σε πολλούς κακοήθεις όγκους, όπως είναι ο καρκίνος του πνεύμονα.

(2) Καρκίνος μαστού
O καρκίνος μαστού είναι ο συχνότερος καρκίνος στις γυναίκες. Aν και η πρώϊμη διάγνωση του καρκίνου του μαστού με τη χρήση της μαστογραφίας έχει μειώσει τη θνητότητα, η αποτελεσματικότητα της μεθόδου είναι πεπερασμένη. Μία εναλλακτική προσέγγιση μείωσης της θνητότητας από καρκίνο μαστού είναι η χρήση της χημειοπροφύλαξης. Ο έλεγχος της έκθεσης στα οιστρογόνα αποτελεί σημαντικό στοιχείο στην στρατηγική της χημειοπροφύλαξης του καρκίνου του μαστού. Πολλοί από τους γνωστούς παράγοντες κινδύνου σχετίζονται με την παρατεταμένη ή σε αυξημένα επίπεδα έκθεση σε οιστρογόνα (π.χ. πρώϊμη εμμηναρχή, καθυστερημένη εμμηνόπαυση ή μεγάλη ηλικία πρώτης κύησης). Έχει προταθεί ότι η επίδραση των οιστρογόνων συνδυάζεται με γενετική προδιάθεση (π.χ. μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA1/2, σύνδρομο Li-Fraumeni) και άλλους παράγοντες, καθορίζοντας έτσι τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού.

H αξία της χημειοπροφύλαξης στην αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια, μετά από τα αποτελέσματα τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών στον καρκίνο του μαστού. Η ταμοξιφένη και η ραλοξιφένη ανήκουν στους εκλεκτικούς τροποποιητές των οιστρογονικών υποδοχέων και αποδείχθηκαν αποτελεσματικοί χημειοπροφυλακτικοί παράγοντες για την πρόληψη του καρκίνου του μαστού σε γυναίκες με ποικίλους παράγοντες κινδύνου. Αν και οι δύο αυτές ουσίες έχουν αντι-οιστρογονική δράση στο μαστό, οι δράσεις τους στο ενδομήτριο και γενικά στο γενετικό σύστημα διαφέρουν. H ταμοξιφένη, σε αντίθεση με τη ραλοξιφένη, εμφανίζει οιστρογονική δράση στο γενετικό σύστημα με αποτέλεσμα μία μικρή αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του ενδομητρίου, με τη μεγαλύτερη επίπτωση σε γυναίκες ηλικίας άνω των 50 ετών, και μέτρια αύξηση των καλοήθων παθολογικών καταστάσεων του ενδομητρίου.

Η πρώτη κλινική παρατήρηση αναφορικά με την αποτελεσματικότητα της ταμοξιφένης σαν παράγοντας χημειοπροφύλαξης έγινε πριν από 20 χρόνια, οπότε και περιγράφηκε μειωμένη συχνότητα ετερόπλευρου καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που ελάμβαναν αυτό το φάρμακο. H παρατήρηση αυτή επιβεβαιώθηκε και από μετέπειτα κλινικές μελέτες. H μεγαλύτερη μελέτη που αφορούσε τη ταμοξιφένη περιελάμβανε περισσότερες από 13.000 γυναίκες υψηλού κινδύνου που έλαβαν ταμοξιφένη για 5 χρόνια και μελετήθηκε ο κίνδυνος ανάπτυξης διηθητικού καρκίνου. Η ταμοξιφένη όχι μόνο μείωσε σημαντικά την επίπτωση του καρκίνου του μαστού στην ομάδα των ασθενών που την έλαβαν, αλλά ήταν επίσης αξιοσημείωτα αποτελεσματική σε γυναίκες με ιστορικό in situ καρκινώματος ή άτυπης υπερπλασίας, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο παράγοντας αυτός μπορεί να προσφέρει στην πρόληψη της εξέλιξης των προκαρκινικών βλαβών σε διηθητικό καρκίνωμα. Άλλες τρεις κλινικές μελέτες ολοκληρώθηκαν ή είναι σε εξέλιξη και οι οποίες φαίνεται να επιβεβαιώνουν την αρχική παρατήρηση ότι η χρήση ταμοξιφένης μειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου μαστού με θετικούς οιστρογονικούς υποδοχείς. Οι μελέτες όμως αυτές ανέδειξαν και το πρόβλημα των ανεπιθύμητων ενεργειών της ταμοξιφένης. Εκτός από τη δράση της στο ενδομήτριο, μία σειρά από ανεπιθύμητες ενέργειες αναδείχθηκαν, όπως η εμφάνιση καταρράκτη και ο κίνδυνος εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων. Στην προσπάθεια ανεύρεσης κάποιου μορίου με παρόμοια δράση με τη ταμοξιφένη και λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες αναπτύχθηκε η ραλοξιφένη.

Η αρχική μελέτη που αφορούσε τη ραλοξιφένη (MORE) περιελάμβανε περισσότερες από 7.000 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση, χωρίς άλλο παράγοντα κινδύνου για ανάπτυξη καρκίνου του μαστού και προσέφερε σημαντική μείωση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του μαστού, ενώ παράλληλα δεν εμφανίσθηκαν πολλές από τις παρενέργειες της ταμοξιφένης. Τα αποτελέσματα της μελέτης MORE οδήγησαν στο σχεδιασμό μίας σειράς κλινικών μελετών. Ειδικότερα, ξεκίνησε η μελέτη CORE, η οποία ουσιαστικά αποτέλεσε τη συνέχεια της μελέτης MORE, καθώς κύριος σκοπός της είναι η αξιολόγηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του μαστού μετά από συνολικά 8 χρόνια χορήγησης ραλοξιφένης σε δόση 60mg/d. H μελέτη RUTH κύριο στόχο έχει να αξιολογήσει εάν η ραλοξιφένη στην παραπάνω δόση μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων και διηθητικού καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Tέλος, η μελέτη STAR συγκρίνει τη δράση της ραλοξιφένης με αυτή της ταμοξιφένης όσον αφορά στη μείωση της συχνότητας του διηθητικού καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με υψηλούς παράγοντες κινδύνου και ουσιαστικά αποτελεί την πρώτη κατευθείαν συγκριτική μελέτη των δύο αυτών SERMs.

Η χρήση των ρετινοειδών αξιολογήθηκε και στην καρκινογένεση του μαστού και ειδικότερα ένα συνθετικό παράγωγο του ρετινοϊκού οξέος, η φενρετινίδη. Προκλινικά και κλινικά δεδομένα οδήγησαν στο σχεδιασμό μελέτης με χρήση φενρετινίδης σε γυναίκες ιδιαίτερα υψηλού κινδύνου και ειδικότερα σε γυναίκες που είχαν υποβληθεί ήδη σε χειρουργική επέμβαση για καρκίνο του μαστού και άρα είχαν υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης δεύτερου πρωτοπαθούς καρκίνου. Αξιοσημείωτα ήταν τα αποτελέσματα στην ομάδα των προεμμηνοπαυσιακών γυναικών, δεδομένης της επιθετικότητας και της έντονης μεταστατικής συμπεριφοράς του προεμμηνοπαυσιακού καρκίνου του μαστού.

Άλλοι παράγοντες οι οποίοι πλέον μελετώνται σε κλινικές μελέτες χημειοπροφύλαξης στον καρκίνο του μαστού είναι οι αναστολείς αρωματάσης μετά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα που αφορούσαν στη θεραπεία της γενικευμένης νόσου, τη προεγχειρητική και συμπληρωματική του χειρουργείου θεραπεία, καθώς επίσης και οι αναστολείς της κυκλοοξυγενάσης-2, οι οποίοι φαίνεται να έχουν πιθανή συνεργική δράση με τους αναστολείς αρωματάσης.

(3) Καρκίνος παχέος εντέρου
Τα καρκινώματα του παχέος εντέρου είναι το τελικό αποτέλεσμα μία σειράς ιστοπαθολογικών και μοριακών αλλαγών οι οποίες συμβάλλουν στη μετατροπή του φυσιολογικού εντερικού βλεννογόνου σε καρκίνωμα, με ενδιάμεσο στάδιο αυτό των αδενωματωδών πολυπόδων. Η μοριακή ανάλυση των αδενωμάτων και των καρκίνων του παχέος εντέρου ανέδειξε ένα γενετικό μοντέλο καρκινογένεσης, σύμφωνα με το οποίο η καρκινογένεση είναι μία μακροχρόνια πολυσταδιακή διαδικασία, που απαιτεί τη συσσώρευση πολλών γενετικών και φαινοτυπικών μεταβολών από το αρχικό έναυσμα της νόσου μέχρι τη τελική ανάπτυξη ενός διηθητικού καρκίνου. Η χημειοπροφύλαξη παρέχει τη δυνατότητα παρέμβασης σε αυτή τη διαδικασία με κύριο στόχο την αναστολή ή αναστροφή της ανάπτυξης των αδενωμάτων ή την ανάπτυξη καρκίνου από αδενώματα. Πρόσφατες μελέτες συστήνουν αυτή την θεραπευτική προσέγγιση σε ασθενείς με σύνδρομο οικογενούς πολυποδίασης (FAP) αλλά και σε υγιή άτομα χωρίς κάποιο γνωστό γενετικό σύνδρομο αλλά με ιστορικό σποραδικών πολυπόδων.

Οι κυριότεροι παράγοντες χημειοπροφύλαξης που έχουν δοκιμασθεί στο συγκεκριμένο τύπο νεοπλάσματος είναι οι ακόλουθοι:

(α) Ασπιρίνη και άλλα μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη (ΜΣΑΦ)
Επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η ασπιρίνη και τα ΜΣΑΦ έχουν την ικανότητα να μειώνουν την επίπτωση διαφόρων νεοπλασμάτων, όπως του παχέος εντέρου. Δύο ισομορφές της κυκλοοξυγενάσης (COX), κεντρικού ενζύμου στο μεταβολικό μονοπάτι των εικοσανοϊδών, ήσαν γνωστές έως πρόσφατα, η COX-1 και η COX-2, ενώ τελευταία δεδομένα αυξάνουν τον αριθμό τους. Η COX-1 παράγει συνεχώς προστανοειδή που είναι απαραίτητα για φυσιολογικές λειτουργίες του οργανισμού, όπως είναι η προστασία του βλεννογόνου του πεπτικού συστήματος, η ρύθμιση της νεφρικής ροής του αίματος και η λειτουργία των αιμοπεταλίων. Αντίθετα, η COX-2 έχει παρατηρηθεί ότι υπερεκφράζεται συχνά σε ποικιλία προκαρκινικών βλαβών και κακοήθων νεοπλασμάτων. Ειδικότερα, έχει βρεθεί ότι υπερεκφράζεται σε περίπου 50% των αδενωμάτων και 85-90% των νεοπλασμάτων του παχέος εντέρου.

Προκλινικά και κλινικά δεδομένα έδειξαν ότι οι εκλεκτικοί αναστολείς του ενζύμου COX-2 (COXIBs) είναι ασφαλείς και αποτελεσματικοί για την πρόληψη και την υποστροφή των αδενωμάτων. Επιπλέον, αρκετά ελπιδοφόρα αποτελέσματα που προέκυψαν από προκλινικές μελέτες οδήγησαν στο σχεδιασμό κλινικών μελετών για την αξιολόγηση αυτών των παραγόντων στη θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου.

Πρόσφατα, μία μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη έδειξε ότι η σελεκοξίμπη (celecoxib) ελαττώνει τον αριθμό των πολυπόδων που εμφανίζονται σε ασθενείς με FAP και πλέον θεωρείται κομμάτι της θεραπευτικής αντιμετώπισης αυτών των ασθενών. Πάντως, δεν υπάρχουν ακόμη στοιχεία σχετικά με τη συμβολή αυτών των παραγόντων στη μείωση της επίπτωσης του καρκίνου του παχέος εντέρου. Επιπλέον, στην υπάρχουσα βιβλιογραφία παρατηρείται μία ανακολουθία των αποτελεσμάτων μεταξύ μεγάλων επιδημιολογικών μελετών που αναφέρουν μείωση της συχνότητας των θανάτων από καρκινώματα παχέος εντέρου με τη χρήση ασπιρίνης και ΜΣΑΦ και αυτών από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες με χρήση ασπιρίνης, σουλινδάκης, και COXIBs οι οποίες αναφέρουν ένα λιγότερο εντυπωσιακό αποτέλεσμα αναφορικά με τη μείωση της συχνότητας εμφάνισης αδενωμάτων ή υποστροφής του μεγέθους και του αριθμού τους. Πρώϊμα κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο παχέος εντέρου έδειξαν ότι η χρήση COXIBs μπορεί να βελτιώσει της ανταποκρίσεις, καθώς και τις ανεπιθύμητες ενέργειες της χημειοθεραπείας, αν και πρόσφατες μελέτες αναφέρουν αντικρουόμενα αποτελέσματα.

Το μεγαλύτερο επιστημονικό ενδιαφέρον έχουν κλινικές μελέτες που είναι σε εξέλιξη και αξιολογούν τη χρήση των COXIBs στην πρόληψη του καρκίνου του παχέος εντέρου. Εξαιτίας της σημαντικής ομοιότητας στη βιολογία του FAP και του σποραδικού κολο-ορθικού καρκίνου, πολλοί πιστεύουν ότι θεραπευτικές στρατηγικές που είναι αποτελεσματικές σε ασθενείς με FAP μπορεί να έχουν ανάλογα αποτελέσματα σε ασθενείς με σποραδικά αδενώματα. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών που αναμένονται τα προσεχή χρόνια μπορεί να αλλάξουν ριζικά τη μακροχρόνια επίπτωση και θνητότητα του κολο-ορθικού καρκίνου.

(β) Φυλλικό οξύ
Αρκετά στοιχεία προτείνουν ότι αυξημένη κατανάλωση λαχανικών και φρούτων μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου. Το φυλλικό οξύ είναι ένα ιχνοστοιχείο το οποίο βρίσκεται σε μεγάλες ποσότητες στα λαχανικά και τα φρούτα. Επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν μικρότερη επίπτωση κολο-ορθικού καρκίνου μεταξύ των ατόμων με αυξημένη κατανάλωση φυλλικού οξέος. Η ανάστροφη σχέση μεταξύ διατροφικών επιπέδων φυλλικού οξέος και κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου μπορεί να αλλάξει με τη λήψη αλκοόλ και άλλων παραγόντων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό του φυλλικού οξέος, όπως είναι η μεθειονίνη και ορισμένες βιταμίνες. To φυλλικό οξύ και οι μεταβολίτες του έχουν κεντρικό ρόλο στη διαδικασία σύνθεσης και μεθυλίωσης του DNA. Έως τώρα τρεις μηχανισμοί έχουν προταθεί για να εξηγήσουν τη σχέση κατανάλωσης φυλλικού οξέος και εμφάνισης καρκίνου: αλλαγή της φυσιολογικής διαδικασίας μεθυλίωσης του DNA, διαταραχή της ισορροπίας των επιπέδων των πρόδρομων μορφών του DNA με αποτέλεσμα ανώμαλη σύνθεση και επιδιόρθωση και τέλος αλλαγές στη χρωματίνη και τα χρωμοσώματα. Πάντως, η ασφαλής και δραστική δόση φυλλικού οξέος καθώς και ο βέλτιστος τρόπος χορήγησής του δεν έχουν ακόμη καθορισθεί.

(γ) Ασβέστιο και Βιταμίνη-D
Δίαιτες πλούσιες σε ζωϊκά λίπη και κόκκινο κρέας σχετίζονται επιδημιολογικά με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης αδενωμάτων και καρκίνου παχέος εντέρου. Αν και ο ακριβής μηχανισμός δεν είναι γνωστός, αυτές οι δίαιτες αυξάνουν την παραγωγή δευτερογενών χολικών οξέων, τα οποία μπορεί να προκαλούν αυξημένο πολλαπλασιασμό του επιθηλίου του πεπτικού συστήματος ή να επάγουν το σχηματισμό όγκων όπως έχει φανεί σε ζωϊκά μοντέλα. Η χρήση ασβεστίου μπορεί να μειώνει την επίπτωση του καρκίνου του παχέος εντέρου είτε λόγω άμεσης σύνδεσης με χολικά και λιπαρά οξέα στον εντερικό αυλό είτε λόγω άμεσης αναστολής του πολλαπλασιασμού των επιθηλιακών κυττάρων του εντερικού βλεννογόνου. Μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες σε ασθενείς με διαγνωσμένα αδενώματα παχέος εντέρου έδειξαν ότι η χρήση ασβεστίου συνοδευόταν από μία μέτρια αλλά στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου υποτροπής των αδενωμάτων, αν και υπάρχουν άλλες αναφορές με όχι τόσο εντυπωσιακά αποτελέσματα.

Ο ρόλος του ασβεστίου στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου συνδέεται άμεσα με τη βιταμίνη D, καθώς ο ενεργός μεταβολίτης της – 1,25(ΟΗ)2D3 – συμμετέχει στην εντερική απορρόφηση του ασβεστίου. Επιπλέον, η βιταμίνη D μέσω των πυρηνικών υποδοχέων της, οι οποίοι ανήκουν στην υπεροικογένεια των στεροειδών πυρηνικών υποδοχέων, συμμετέχει σε μία πληθώρα βιολογικών διεργασιών. In-vitro μελέτες έδειξαν ότι η βιταμίνη D3 και το ασβέστιο αναστέλλουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, επάγουν τη διαφοροποίηση και ενεργοποιούν την απόπτωση. Πρόσφατα δημοσιευμένη τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη ανέδειξε τη συνεργική δράση του ασβεστίου και της βιταμίνης D στην πρόληψη υποτροπής αδενωμάτων του παχέος εντέρου.

Από και τα στοιχεία που υπάρχουν έως τώρα φαίνεται ότι η χρήση ασβεστίου και βιταμίνης D μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης κολο-ορθικού καρκίνου. Πριν όμως από την ευρεία χρήση τους θα πρέπει να διευκρινισθούν ορισμένα θέματα, όπως για παράδειγμα η δοσολογία, η διάρκεια χορήγησης και η πιθανή απώτερη τοξικότητά τους.

(δ) Θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης
Η σχέση θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης και επίπτωσης καρκίνου παχέος εντέρου έχει μελετηθεί σε αρκετές μελέτες. Τα έως τώρα δεδομένα δείχνουν ότι η χρήση ορμονικής υποκατάστασης μειώνει σημαντικά τη θνητότητα από καρκίνο παχέος εντέρου, η ευεργητική δράση της διαρκεί τουλάχιστο μία πενταετία μετά τη διακοπή της, ενώ τα καρκινώματα που διαγιγνώσκονται στις γυναίκες που λαμβάνουν ορμονική υποκατάσταση είναι σε πιο προχωρημένο στάδιο. Η επίδραση της ορμονικής υποκατάστασης στο σχηματισμό αδενωμάτων έχει μελετηθεί σε πολύ λίγες μελέτες. Αν και τα αποτελέσματα είναι αντικρουόμενα, φαίνεται ότι η χρήση της πιθανά έχει προστατευτική δράση αναφορικά με το σχηματισμό μεγάλων αδενωμάτων (>1cm διάμετρο), ενώ φαίνεται να μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής σε ηλικίες >60 ετών και για περιφερικά αδενώματα. Η ευεργητική δράση των οιστρογόνων στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου φαίνεται ότι οφείλεται στη μείωση παραγωγής δευτερογενών χολικών οξέων, στην ελαττωμένη έκκριση αυξητικών παραγόντων, σε άμεση δράση στα επιθηλιακά κύτταρα του εντερικού βλεννογόνου, σε μεταβολές της ινσουλίνης ή σε συνδυασμό όλων αυτών των μηχανισμών. Ειδικά όσον αφορά στην υπεργλυκαιμία και την υπερινσουλιναιμία φαίνεται ότι αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου. Όλα τα παραπάνω συνηγορούν στο ότι τα οιστρογόνα, σε αντίθεση με τους παράγοντες που αναφέρθηκαν πριν, δρουν σε μεταγενέστερα στάδια της καρκινογένεσης του παχέος εντέρου.

(ε) Βιταμίνες, Αντιοξειδωτικές ουσίες, Φυτικές ίνες
Έχει προταθεί ότι ο προστατευτικός ρόλος της δίαιτας που είναι πλούσια σε φρούτα και λαχανικά σε σχέση με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παχέος εντέρου οφείλεται στην υψηλή περιεκτικότητά της σε φυλλικό οξύ, αλλά και σε βιταμίνες με αντιοξειδωτικές ιδιότητες και φυτικές ίνες. Έως τώρα τα στοιχεία που προκύπτουν από μεγάλες προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες αλλά και μικρότερες σειρές δεν δείχνουν να υπάρχει προστατευτικός ρόλος από τη χρήση συμπληρωμάτων διατροφής με β-καροτένιο, βιταμίνες Α, C, D, ή E όσον αφορά στην πρόληψη της καρκινογένεσης του παχέος εντέρου. Παρόμοια είναι τα στοιχεία που προέκυψαν και σχετικά με τη χρήση φυτικών ινών σε σχέση με την επίπτωση του κολο-ορθικού καρκίνου αλλά και την πρόληψη ανάπτυξης αδενωμάτων του παχέος εντέρου.

Μελλοντικές, Αντιξειδωτικές ουσίες, Φυτικές ίνες

Η κατανόηση της καρκινογένεσης εξελίσσεται ραγδαία με τη βοήθεια της γενομικής (genomics) και της πρωτεομικής (proteomics). Η βασική και μεταφραστική έρευνα χρησιμοποιώντας τα νέα ευρήματα και τις αναπτυσσόμενες τεχνολογίες θα συμβάλλει στη ταυτοποίηση μοριακών και γονιδιακών καρκινικών “βιοδεικτών”, οι οποίοι θα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον προσδιορισμό του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου σε προοπτικές μελέτες με μεγάλο αριθμό ατόμων, καθώς επίσης και σαν δείκτες αποτελεσματικότητας νέων παραγόντων χημειοπροφύλαξης.

Προς το παρόν δεν υπάρχουν αρκετά στοιχεία που να υποστηρίζουν τη εκτεταμένη χρήση παραγόντων χημειοπροφύλαξης. Οι κυριότεροι λόγοι για αυτό είναι οι εξής: (α) Η πραγματοποίηση κλινικών μελετών χημειοπροφύλαξης, όπως περιγράφηκε παραπάνω, προαπαιτεί μεγάλο κόστος, (β) Η φαρμακευτική βιομηχανία δεν συνεισφέρει σημαντικά στην πραγματοποίηση τέτοιων κλινικών μελετών λόγω του μακροπρόθεσμα προσδοκώμενου κλινικού οφέλους, (γ) Ο πληθυσμός μελέτης τέτοιων κλινικών μελετών αποτελείται από υγιείς εθελοντές ή άτομα με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης συγκεκριμένου νεοπλάσματος.

Ιδιαίτερα επιτακτική είναι η ανάγκη ανάπτυξης παραγόντων χημειοπροφύλαξης με νέους μηχανισμούς δράσης. Αν και η δραστικότητα των υπαρχόντων παραγόντων έχει τεκμηριωθεί σε πειραματικές και κλινικές μελέτες, κανένας από αυτούς δεν αποτελεί ιδανικό παράγοντα χημειοπροφύλαξης είτε λόγω μειωμένης δραστικότητας είτε λόγω της τοξικότητάς τους που αποτελεί σημαντικό εμπόδιο στην ευρεία χρήση τους.

Η χημειοπροφύλαξη δεν είναι απλή διαδικασία και η επιτυχία της είναι μακροπρόθεσμη, Εντούτοις, μελλοντικά πιθανά θα αποτελέσει ένα σημαντικό μέσο μείωσης της επίπτωσης του καρκίνου σε άτομα με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου αλλά και στο γενικό πληθυσμό.

Ανοσολογία και Ανοσοθεραπεία του καρκίνου

Το ανοσολογικό σύστημα, δεύτερο σε πολυπλοκότητα μετά το νευρικό σύστημα, αποτελεί ένα σύνολο μηχανισμών που συμμετέχουν στην προστασία ενός οργανισμού από ασθένειες μέσω της αναγνώρισης διαφόρων παθογόνων οργανισμών (ιοί, βακτήρια, κ.λ.π.) και εξαλλαγμένων κυττάρων.

Το ανοσολογικό σύστημα αποτελείται από ένα δίκτυο κυττάρων, της ειδικής (adaptive) και της μη ειδικής ανοσίας (innate immunity), τα οποία βρίσκονται σε συνεχή αλληλεπίδραση και αλληλοεξάρτηση, τόσο μεταξύ τους, όσο και με τους περιβάλλοντες ιστούς.

Η αλληλεπίδραση και αλληλοεξάρτηση γίνεται είτε με άμεση κυτταρική επικοινωνία (cell-to-cell contact) ή μέσω διαλυτών παραγόντων που παράγουν τα κύτταρα του ανοσολογικού συστήματος ή οι περιβάλλοντες ιστοί.

Για την ανάπτυξη μιας αποτελεσματικής ανοσολογικής απόκρισης, απαιτείται η συνεργασία διαφόρων τύπων κυττάρων:

• των αντιγονοπαρουσιαστικών (δενδριτικών, DC) κυττάρων (APC)
• των CD4+ βοηθητικών Τ κυττάρων
• των κυτταροτοξικών CD8+ Τ κυττάρων
• των Β λεμφοκυττάρων, τα οποία παράγουν αντισώματα.

Σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν επίσης τα φυσικά φονικά κύτταρα (ΝΚ), λεμφοκύτταρα με ανάμικτα χαρακτηριστικά μεταξύ μη ειδικής και ειδικής ανοσίας.

Για τον έλεγχο της χρονικής διάρκειας της ανοσολογικής απάντησης υπάρχουν μηχανισμοί αναστολής, οι οποίοι περιλαμβάνουν τη δράση των ρυθμιστικών κυττάρων (regulatory T cells, myeloid derived suppressor cells, etc) και διαλυτών παραγόντων (TGFβ, IL-10, VEGF, etc).

Ο καρκίνος έχει βρεθεί ότι είναι και αντιγονικός (antigenic) και ανοσογονικός (immunogenic), μπορεί δηλαδή να αναγνωριστεί από το ανοσολογικό σύστημα και να προκαλέσει ανοσολογική απάντηση και επομένως υπόκειται σε ανοσοεπιτήρηση (immune surveillance).

Αυτή η ιδιότητα του καρκίνου αποτελεί την βάση της ανοσοθεραπείας του καρκίνου, της χρήσης δηλαδή του ανοσολογικού συστήματος για την εξάλειψη ή τον περιορισμό και έλεγχο του καρκίνου.

Στην εξέλιξή του όμως ο καρκίνος αναπτύσσει τρόπους διαφυγής από την ανοσοεπιτήρηση. Τρία θεωρούνται τα βασικά στάδια αλληλεπίδρασης ανοσολογικού συστήματος και καρκίνου (cancer immunoediting):

Εξάλειψη (Elimination), δηλαδή αναγνώριση του καρκίνου από το ανοσολογικό σύστημα και απόρριψη. Ανοσοέλεγχος/ισορροπία (Equilibrium), δηλαδή έλεγχος και περιορισμός της εξάπλωσης του καρκίνου και τελικά Ανοσοδιαφυγή (Escape), όπου η εξάπλωση πλέον του καρκίνου είναι ανεξέλεγκτη. Δύο είναι οι βασικοί μηχανισμοί που χρησιμοποιεί ο καρκίνος για την ανοσοδιαφυγή:

• Την συνεχή αλλαγή των κυτταρικών του ιδιοτήτων (αλλαγή φαινοτύπου)
• Την παραγωγή παραγόντων που ενισχύουν, άμεσα ή έμμεσα, τους ανοσοκατασταλτικούς μηχανισμούς

Επιπλέον το «στρώμα» του όγκου βοηθάει την ανοσοδιαφυγή: αποτελείται από διάφορους τύπους κυττάρων, τα οποία αφενός έχουν ανοσοκατασταλτική δράση, αφετέρου ευνοούν την νεο-αγγειογένεση (απαραίτητη για την επιβίωση και περαιτέρω ανάπτυξη του όγκου) και επιπλέον δεν επιτρέπουν την διείσδυση στον όγκο των ειδικών αντικαρκινικών λεμφοκυττάρων, αποτρέποντας έτσι την καταστροφή του.

Ο στόχος λοιπόν της ανοσοθεραπείας του καρκίνου είναι η επαγωγή καρκινο-ειδικής ανοσολογικής απόκρισης και διαφυγή από την ανοσοκαταστολή.

Στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου μέχρι σήμερα έχουν χρησιμοποιηθεί πολλά από τα συστατικά του ανοσολογικού συστήματος, όπως:

• Τα (μονοκλωνικά) αντισώματα
• Οι κυτταροκίνες
• Τα κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα (CTL)
• Τα φυσικά φονικά λεμφοκύτταρα (ΝΚ)
• Ο εμβολιασμός με καρκινικά αντιγόνα (cancer vaccines)

Τα μονοκλωνικά αντισώματα και οι κυτταροκίνες χρησιμοποιούνται εδώ και πολλά χρόνια στην κλινική πράξη.

Τα κυριότερα μονοκλωνικά αντισώματα που ήδη βρίσκονται στην κλινική πρακτική:

Η αντικαρκινική δράση των μονοκλωνικών αντισωμάτων γίνεται με διάφορους τρόπους:

Είτε με απευθείας δράση στα καρκινικά κύτταρα με αποκλεισμό της σηματοδότησης (signaling) σημαντικών για την επιβίωση των κυττάρων υποδοχέων (π.χ. το Trastuzumab που στοχεύει το υποδοχέα HER-2/neu).

Είτε με στόχευση του περιβάλλοντος του όγκου (π.χ. καταστολή της αγγειογένεσης με Bevacizumab)

Με ενεργοποίηση μηχανισμών του ανοσολογικού συστήματος (κυτταροτοξικότητα μέσω συμπληρώματος (CDC), μέσω εξαρτώμενης από αντίσωμα κυτταροτοξικότητας (ADCC) ή καλύτερη αντιγονοπαρουσίαση)

Τέλος μία καινούργια ομάδα μονοκλωνικών αντισωμάτων στοχεύει απευθείας το ανοσολογικό σύστημα (immunomodualatory antibodies), είτε για την αναστολή ανοσοκατασταλτικών μηχανισμών (ckeckpoint blockade) (όπως το νεώτερο αντίσωμα Ipilipumab που πήρε έγκριση μόλις το 2011 και στοχεύει τον κατασταλτικό υποδοχέα CTLA-4 των Τ λεμφοκυττάρων), αλλά και ανοσοδιεγερτικών αντισωμάτων (αντι-CD40, αντι-OX40, αντι-CD137 κ.ά.) που βρίσκονται ακόμα σε κλινικές δοκιμές.

Διάφορες κυτταροκίνες χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη, συμπεριλαμβανομένων των εξής:

Ιντερφερόνη α (IFNα): Χρησιμοποιείται για το μελάνωμα, τον καρκίνο του νεφρού, την χρόνια μυελογενή λευχαιμία κ.ά.

Ιντερλευκίνη-2 (IL-2): Χρησιμοποιείται στο μελάνωμα, τον καρκίνο του νεφρού, το Non Hodgkin’s λέμφωμα, λευχαιμίες (ALL, CLL) κ.ά. Η IL-2 παρουσιάζει σημαντική τοξικότητα και επιπλέον ευνοεί την ανάπτυξη κατασταλτικών Τα λεμφοκυττάρων. Για το λόγο αυτό ερευνάται σε κλινικές μελέτες η αντικατάστασή της από άλλες, όπως την IL-15 και την IL-7.

Παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF)

Ο GM-CSF βοηθά στην προσέλκυση και ωρίμανση αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων (DC) οδηγώντας σε αποτελεσματικές αντιγονοειδικές ανοσολογικές αποκρίσεις. Για τον λόγο αυτό χρησιμοποιείται σαν ανοσοενισχυτικό σε κλινικές μελέτες εμβολιασμού με καρκινικά αντιγόνα.

Σαν μονοθεραπεία ο GM-CSF χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση μελανώματος σταδίου III και IV. Χρησιμοποιείται επίσης, όπως και ο G-CSF, για την κινητοποίηση αίματος (blood mobilization) για μεταμόσχευση, αλλά και για την αποκατάσταση της μυελώδους σειράς μετά από χημειοθεραπεία.

Παθητική μεταφορά Τ λεμφοκυττάρων (Adoptive T cell therapy)

Η χορήγηση αντιγονειδικών Τ λεμφοκυττάρων, CD8 ή CD4, μετά από ex vivo ανάπτυξη και κατάλληλη διέγερση σε ασθενείς στους οποίους έχει προηγηθεί αφαίρεση/μείωση των ενδογενών λεμφοκυττάρων (lymphodepletion), με παράλληλη χορήγηση αυξητικού παράγοντα για τα Τ λεμφοκύτταρα (IL-2) αποτελεί μία υποσχόμενη προσέγγιση για την επαγωγή επίκτητης αντικαρκινικής ανοσολογικής απόκρισης , η οποία μέχρι σήμερα έχει δείξει σε κλινικές μελέτες σημαντική αποτελεσματικότητα εναντίον του μελανώματος. Παραλλαγές της μεθόδου βρίσκονται υπό έρευνα για πιθανή εφαρμογή και σε άλλους τύπους καρκίνου.

Φυσικά φονικά λεμφοκύτταρα (ΝΚ)

Τα ΝΚ κύτταρα είναι σημαντικά για την άμυνα του οργανισμού ενάντια σε ιικές μολύνσεις και νεοπλασματικές εξαλλαγές, μέσω κυτταρολυτικής δράσης και έκκρισης ανοσορυθμιστικών παραγόντων. Τα ΝΚ κύτταρα παράγουν διάφορες ανοσορρυθμιστικών κυτταροκίνες (IFN-γ, GM-CSF, TNF-α κ.ά.) και χημειοκίνες (chemokines), έχουν άμεση κυτταροτοξική δράση ενάντια σε μολυσμένα με ιούς, λευχαιμικά ή άλλα καρκινικά κύτταρα, καθώς και εξαρτώμενη από τα αντισώματα κυτταροτοξικότητα (antigen-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), μέσω του υποδοχέα FcγRII (CD16), ο οποίος δεσμεύει ειδικά το Fc τμήμα του αντισώματος. Επίσης αλληλεπιδρούν άμεσα (μέσω επιφανειακών υποδοχέων) με Τ λεμφοκύτταρα, αλλά και δενδριτικά κύτταρα κ.ά. Η δυνατότητά τους να παράγουν κυτταροκίνες, σε συνδυασμό με την κυτταροτοξική τους δράση, τα καθιστούν σημαντικά τόσο για τη μη ειδική ανοσία, όσο και για την ρυθμιστική τους επίδραση στην ειδική ανοσολογική απάντηση.
Η κυτταρική θεραπεία με ΝΚ κύτταρα υπήρξε ιδιαίτερα υποσχόμενη για την ανοσοθεραπεία του καρκίνου εδώ και τρεις-τέσσερεις δεκαετίες. Παρόλα αυτά, μέχρι σήμερα μέτρια κλινική επιτυχία έχει επιτευχθεί από την έγχυση ΝΚ κυττάρων σε ασθενείς με κακοήθεις ασθένειες. Η πρόοδος στη διερεύνηση των υποδοχέων των ΝΚ κυττάρων, οι οποίοι αναστέλλουν ή ενεργοποιούν τη δράση τους [killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR), C-type lectins και natural cytotoxicity receptors (NCR)], έδωσε τη δυνατότητα για νέα προσέγγιση στο χειρισμό των αλληλεπιδράσεων των υποδοχέων των ΝΚ κυττάρων με τους αντίστοιχους συνδέσμους, προς όφελος των ασθενών με καρκίνο. Επιπλέον δεδομένα που προέκυψαν από μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, μετά από αφαίρεση των Τ λεμφοκυττάρων, από μερικώς συμβατούς δότες (haploidentical ή mismatched) σε ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ), έδειξαν ότι τα αλλοδραστικά ΝΚ κύτταρα, με μη συμβατούς KIR, προστάτευαν από υποτροπή της νόσου, υποδηλώνοντας το θεραπευτικό ρόλο των αλλογενών ΝΚ κυττάρων στην ΟΜΛ.

Με βάση αυτά τα δεδομένα, τα τελευταία χρόνια τα ΝΚ κύτταρα βρίσκονται και πάλι στην αιχμή της διεθνούς ερευνητικής δραστηριότητας με στόχο αφενός την παραγωγή μεγάλου αριθμού διεγερμένων, αυτόλογων ή αλλογενών, ΝΚ κυττάρων για κλινική χρήση (μεταμόσχευση, παθητική μεταφορά), αφετέρου την in vivo ενεργοποίησή τους καθώς και τη χρήση τους σε προ-κλινικές και κλινικές μελέτες για την θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών αλλά και στερεών όγκων. Η ικανότητα τους να επάγουν ειδικές ανοσολογικές απαντήσεις σε καρκινικά αντιγόνα τα καθιστά ακόμα πιο ενδιαφέροντα για κλινική χρήση ως «αυτόλογα εμβόλια» κατά του καρκίνου.

Εμβόλια κατά του καρκίνου (cancer vaccines)

Κύριο βήμα στην πρόοδο της ανοσολογίας την τελευταία δεκαετία ήταν ο καθορισμός της αντιγονικής βάσης της αναγνώρισης και καταστροφής καρκινικών κυττάρων από τα κύτταρα του ανοσολογικού συστήματος. Όπως και τα φυσιολογικά κύτταρα, τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν σύμπλοκα MHC-πεπτιδίων και επομένως, μπορούν να προκαλέσουν ειδικές ανοσολογικές αποκρίσεις περιοριζόμενες από τον απλότυπο του HLA μορίου. Το αποτέλεσμα τέτοιων αποκρίσεων είναι η παραγωγή αντιγονειδικών Τ λεμφοκυττάρων, αλλά και Β λεμφοκυττάρων, ειδικών για τους πεπτιδικούς επιτόπους που προέρχονται από καρκινικά αντιγόνα. Τα καρκινικά αντιγόνα διακρίνονται σε τέσσερεις κατηγορίες: μεταλλαγμένα αντιγόνα (προέρχονται κυρίως από σημειακές μεταλλάξεις, π.χ. β-κατενίνη ή εναλλακτικά επεξεργασμένα αντιγόνα), καρκινικά αντιγόνα όρχεων (cancer-testis antigens, που παράγονται από την επαναδραστηριοποίηση εμβρυϊκών γονιδίων π.χ. NY-ESO-1), αντιγόνα διαφοροποίησης (εκφράζονται σε μεταγενέστερα αναπτυξιακά στάδια από το φυσιολογικό, π.χ. Melan-A/MART-1, gp100) και υπερεκφραζόμενα αντιγόνα (εκφράζονται σε υψηλότερα επίπεδα από ότι στα φυσιολογικά κύτταρα, π.χ. HER-2/neu). Επιπλέον υπάρχουν και ιικά αντιγόνα (π.χ. HBV, HPV, EBV κ.ά) ιών που σχετίζονται άμεσα με την δημιουργία καρκίνου.

Ο εμβολιασμός γίνεται με καρκινικά αντιγόνα, είτε με τη μορφή πεπτιδίων, ολόκληρων πρωτεϊνών ή αδρανοποιημένων καρκινικών κυττάρων κ.λ.π., είτε με την μεταφορά αντιγονο-παρουσιαστικών δενδριτικών κυττάρων «φορτωμένων» με τα καρκινικά αντιγόνα.

Το πρώτο εμβόλιο που πήρε έγκριση από τον FDA μόλις τον Απρίλιο του 2010 είναι το PROVENGE®(Sipuleucel-T) (Dendreon), με ένδειξη ασυμπτωματικούς ή ελάχιστα συμπτωματικούς, ορμονοάντοχους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Το Sipuleucel-T αποτελεί μια κυτταρική ανοσοθεραπεία που αποτελείται από αυτόλογα δενδριτικά κύτταρα «φορτωμένα» με όξινη προστατική φωσφατάση PAP) ενωμένη με GM-CSF.

Υπάρχουν όμως και πολλά εμβόλια που βρίσκονται σε κλινικές μελέτες φάσης Ι και ΙΙ, αλλά και φάσης ΙΙΙ, όπως η μελέτη της GSK MAGE3 MAGRIT για την πρόληψη της υποτροπής ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, μετά από χειρουργική επέμβαση, ή η μελέτη PRESENT (εμβόλιο HER-2/neu, Neuvax) της Galena Biopharma για την πρόληψη υποτροπής σε υψηλού κινδύνου, ελεύθερους νόσου ασθενείς με καρκίνο του μαστού.

Οι σύγχρονες τάσεις στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου περιλαμβάνουν τα εξής:

• Την στόχευση των μηχανισμών διαφυγής από την ανοσοεπιτήρηση, με απομάκρυνση ή εξουδετέρωση των κατασταλτικών παραγόντων.
• Την προηγούμενη ή ταυτόχρονη καταστροφή του περιβάλλοντος τον όγκο «στρώματος» και της νεο-αγγειογένεσης, με χρήση και πάλι του ανοσολογικού συστήματος.
• Ο συνδυασμός της ανοσοθεραπείας με τις κλασσικές κλινικές προσεγγίσεις για την θεραπεία του καρκίνου, δηλαδή την χειρουργική αντιμετώπιση, την χημειοθεραπεία και/ή την ακτινοθεραπεία, αποτελεί την νέα τάση, για δύο κυρίως λόγους:

Ø Πρώτον, με τις μεθόδους αυτές μειώνεται σημαντικά το «φορτίο» του καρκίνου, κάνοντάς τον πιο εύκολο στόχο για την ανοσολογική παρέμβαση.

Ø Δεύτερον, έχει ήδη τεκμηριωθεί ότι ορισμένα χημειοθεραπευτικά φάρμακα απομακρύνουν ή εξουδετερώνουν τους ανοσοκατασταλτικούς μηχανισμούς, ευνοώντας έτσι την θετική ανοσοαπόκριση εναντίον του όγκου.

Σημαντικό επίσης είναι η ανοσοθεραπεία να εφαρμόζεται σε αρχικά στάδια ως «συμπληρωματική» θεραπεία, με τρόπο ανάλογο της «συμπληρωματικής» (adjuvant) χημειοθεραπείας /ακτινοθεραπείας, με στόχο την ολοκληρωτική καταστροφή των καρκινικών κυττάρων και την αποφυγή της μετάστασης.

Ως προς την κλινική εκτίμηση της δράσης των ανοσοθεραπευτικών προσεγγίσεων, φαίνεται ότι σε πολλές περιπτώσεις δεν ισχύουν τα κριτήρια που χρησιμοποιούνται για χημειοθεραπευτικά και άλλα φάρμακα (RECIST criteria). Αυτό οφείλεται στον τρόπο δράσης, δηλαδή την ενεργοποίηση του ανοσολογικού συστήματος, που χρειάζεται χρόνο για την αποτελεσματική της ανάπτυξη (χρόνος κατά τον οποίο μπορεί να υπάρξει ακόμα και παροδική επιδείνωση της νόσου). Επιπλέον η ανοσοθεραπεία μπορεί να οδηγήσει όχι σε εξάλειψη της νόσου, αλλά σε μια σταθερή κατάσταση (stable disease) ανοσολογικής ισορροπίας (equilibrium phase), μετατρέποντας έτσι τον καρκίνο σε μία χρόνια ελεγχόμενη νόσο. Μέχρι σήμερα ο καλύτερος δείκτης αποτελεσματικότητας της ανοσοθεραπείας είναι ο συνολικός χρόνος επιβίωσης (Overall Survival, OS) καθώς και η ποιότητα ζωής (Quality of Life, QoL). Ανοσολογικοί/ βιολογικοί δείκτες μιας έγκαιρης εκτίμησης της πιθανής θετικής ανταπόκρισης στην ανοσοθεραπεία βρίσκονται υπό εντατική διερεύνηση διεθνώς.